Nemesis: Lockdown ist ein semi-kooperatives Spiel, in dem die Spieler in einer Einrichtung auf dem Mars überleben müssen, die von feindlichen Organismen befallen ist. Um zu gewinnen, versucht jeder Spieler, eines seiner beiden Ziele zu erfüllen und in Sicherheit zu warten, bis die Rettungsmannschaft eintrifft. Dabei gilt es, viele Gefahren zu überstehen: Schwärme von Nachtpirschern, die schnell zur Neige gehende Energieversorgung, die anderen Spieler, die ihre eigenen Ziele verfolgen – und manchmal trifft die Spieler einfach nur grausames Schicksal.

Nemesis: Lockdown ist ein eigenständiges Spiel. Allerdings können die Charaktere und die Xenos aus Nemesis und den Erweiterungen auch für Nemesis: Lockdown verwendet werden.